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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨范德伟：“中华第一灯”西汉长信宫灯有何“黑科技”？******
中新社石家庄2月3日电 题：“中华第一灯”西汉长信宫灯有何“黑科技”？
——专访河北博物院研究馆员范德伟
中新社记者 牛琳
长信宫灯，一眼千年。作为河北博物院“镇馆之宝”和中国首批禁止出国(境)展览的文物之一，“中华第一灯”长信宫灯身上藏着哪些“黑科技”？它何以成为中国2000多年前就已着手治理室内空气污染的实证？其中蕴藏着古人怎样的设计理念和智慧？河北博物院学术研究部研究馆员、河北省博物馆学会秘书长范德伟近日就此接受中新社“东西问”专访，解读长信宫灯“黑科技”之谜及其在世界灯具史上的独特价值。
视频：【东西问·镇馆之宝】范德伟：“中华第一灯”西汉长信宫灯何以成为绿色环保灯具“鼻祖”？来源：中国新闻网
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：拥有2000多年历史的西汉长信宫灯，为什么被誉为“中华第一灯”？
范德伟：长信宫灯约制成于西汉前期，距今已2000多年。这盏灯1968年出土于河北省保定市满城汉墓，为西汉时期中山靖王刘胜之妻窦绾墓中随葬品。因灯身有“长信”字样的铭文，遂定名为“长信宫灯”。
长信宫灯整体造型是一位跪地持灯的汉代年轻宫女，两臂之间托持着一盏带罩铜灯，通体鎏金。其造型一改以往青铜器皿的神秘厚重，显得轻巧华丽，实为罕见。这位宫女梳发髻，覆巾帼，身穿广袖长衫，跣足跪坐，把汉代宫女的一个日常姿态定格在灯具之上，造型优美、大气朴拙，具有突出的审美价值。
西汉长信宫灯，现藏于河北博物院。河北博物院供图灯最基本的功能是照明。这款灯高48厘米，放置于案几之上与古人跽坐时的视线同高，符合当时人们席地而坐的生活习惯。令人惊奇的是，它还能对照明效果进行调整。长信宫灯的灯罩部分由两个弧形屏板组成，合拢后为圆形，嵌于灯盘的槽之中，其中一块屏板可以左右开合，以调节灯光的照射方向和亮度，类似于今天使用的台灯。
从科学性看，长信宫灯带有导烟管和灯罩，使用时油烟进入中空的灯体，解决了油灯的烟熏问题。并且，长信宫灯采取分铸套接，宫女身体的头部、身躯、右臂和灯座、灯盘、灯罩分别铸造组合而成。各部分严丝合缝又装插自如，清理烟灰烟垢十分方便。其制作工艺水平之高，在汉代宫灯中首屈一指。
承载着汉代青铜灯具独特造物美学的长信宫灯，将人物、灯与排烟功能完美结合，浑然天成，其功能性与艺术性和谐统一，达到极致，是展示汉文化精髓的经典之物，亦是中国古代青铜灯具中的巅峰之作，因此被誉为“中华第一灯”。
中新社记者：为何美国前国务卿基辛格在参观完长信宫灯后称“中国在两千多年前的汉代就具有环保意识”？它蕴含着中国古人什么样的设计理念和智慧？
范德伟：长信宫灯的设计中，最为突出的是它蕴含的环保理念。由于当时还没有蜡烛，都是点灯烛，主要成分是动植物油脂。以此作为照明燃料，虽实现了照明功能，但燃烧时烟尘较大，往往使室内空气污浊、烟雾弥漫，并伴有刺鼻的气味。
长信宫灯将玄机隐藏在宫女右臂宽大的袖口所形成的排烟通道——导烟管之中。宫女一手执灯，另一手袖似在挡风，实为导烟管，它的一端连接灯盘，另一端连接宫女中空的身体，点燃后产生的烟气烟灰在热力推动作用下，沿着袖管进入并存储在灯体内，直到落入宫女身体底部，从而实现收纳污浊烟尘、清洁空气的目的。
这样的设计类似今天的烟道，但在2000多年前，实在堪称最先进的发明创造，说明中国早在西汉就已着手于居住环境空气污染的治理。
西汉长信宫灯(局部)。翟羽佳摄并且，长信宫灯的灯罩可以开合，既可挡风，又可调节灯光的照度和方向，关闭它，则可以防止烟尘和异味的外泄。
长信宫灯腹部藏烟、分向取光、鎏金灯体、分段设计，构思极其精妙，传达出古人超前的环保意识和器以载道、重己役物、以人为本、天人合一的设计理念。
相比西汉的长信宫灯，西方直到15世纪才由意大利科学家达·芬奇发明铁皮导烟灯罩，比长信宫灯晚了1500多年。因此，中国是最早发明利用导烟管和灯罩解决灯烟污染的国家，在环保造物实践中占据世界领先地位。以至于美国前国务卿基辛格在参观完长信宫灯后盛赞：“中国在两千多年前的汉代就具有环保意识。”
中新社记者：这款堪称“国宝”的汉代灯具，身上刻着的珍贵铭文揭示出它怎样的传奇经历和身世之谜？
范德伟：长信宫灯上刻有“阳信家”“长信尚浴”等9处共65字铭文，从内容、字迹和刻工看，不是一次刻上去的，说明是几经辗转才最终到了中山王后窦绾手中。但是对于这件灯具最初的主人是谁，有过怎样的流转经历，有不同的说法。
长信宫灯上刻有“阳信家”等铭文。河北博物院供图《满城汉墓发掘报告》认为，铜灯最初的持有者应该是阳信夷侯刘揭家，刘揭的儿子因“有罪国除”，这件华美的灯具也被没收，归窦太后居住的长信宫所有。窦太后是汉武帝刘彻及中山靖王刘胜的祖母，窦太后的娘家在清河观津(今河北省武邑县)，距中山国(都卢奴，即今河北省定州市，领14县，辖区大致在今河北省石家庄市北部和保定市中南部的部分地域)不远，因而推测窦绾与窦太后有亲缘关系，灯是窦太后赐予窦绾。
另有专家推测，长信宫灯最初的持有者“阳信家”指的是阳信长公主，即汉武帝刘彻的亲姐姐，她把这件灯具献给了窦太后，窦太后又转赠给了窦绾。
近期又有学者通过对铭文细节的梳理，提出长信宫灯最初的持有者是“长信尚浴”的窦太后，窦太后把灯赐给了阳信长公主，阳信长公主转赠给了窦绾。
西汉长信宫灯(局部)。河北博物院供图皇太后、诸侯王、长公主，再加上王后窦绾，这其中又有怎样曲折的流传经历或惊心动魄的故事？随着研究的不断深入和新的考古资料不断面世，真相会离我们越来越近。
中新社记者：为何说像长信宫灯这样的环保灯具在汉代就已盛行？它所带来的历史“灵感”如何启示今天？
范德伟：汉代是中国古代历史上繁荣和发展的时期之一，社会生产力水平得到极大恢复和提升，呈现盛世局面。
釭灯是灯具发展到汉代的一种创新灯型，这类灯具将减少烟尘污染的环保思想通过独特的灯具造型和结构加以实现，达到了科学、技术、美观、适用的完美结合。汉代釭灯堪称中国古代绿色环保灯具，长信宫灯正是其中的代表性精品。
有趣的是，像长信宫灯这样具有环保功能的汉代灯具并非孤例。如江苏省扬州市甘泉汉墓出土的错银铜牛灯，牛背上的灯盏同样设有灯罩，点燃后的烟尘通过灯罩、导烟管进入牛头和中空的牛腹；山西省朔州市平朔汉墓出土的西汉雁鱼铜灯，烟尘亦可以通过鱼和雁颈进入中空的雁腹，等等。这说明在中国汉代环保灯具已然盛行。
参观者拍摄错银铜牛灯。苏阳 摄2000多年后的今天，长信宫灯再次火出圈：北京2022年冬奥会火炬接力火种灯的创意即源于“中华第一灯”——西汉长信宫灯，是希望借“长信”之义，表达人们对光明和希望的追求和向往。
长信宫灯代表了中国汉代青铜灯具设计的最高水平，是汉代设计的典范，其技艺与理念均启示着当下。(完)
受访者简介：
范德伟，河北博物院学术研究部研究馆员，河北省博物馆学会秘书长。《大汉绝唱——满城汉墓》展览主创团队成员，先后受邀在央视“国宝档案”等栏目做专家访谈，央视“百家讲坛——满城汉墓”专题主讲人。主持或参与的《行山——中国传统文化的当代形塑》等多个展项在全国陈列展览评选中获奖。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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