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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

以“中国礼”传“中国情” 《小芒年礼节》在烟火气中升腾信心和力量******

　　车水马龙的早高峰回来了，此起彼伏的餐馆叫号声回来了，欢快动感的广场舞回来了……在不断回归的烟火气里，兔年春节的脚步离我们越来越近。

　　过了腊八就是年。从12月30日（腊八初八）到1月8日，在湖南卫视、芒果TV、小芒APP三平台同步播出的《小芒年礼节》系列节目，以“9期微综艺+1台晚会”的组合攻势，热热闹闹拉开了打年货、备年礼、迎新春的序幕。

　　即将到来的兔年春节对于很多人而言，是一趟迟来了三年的回家过年。1月8日晚播出的《小芒年礼节》作为烟火气逐步回归后首场唤醒年味的晚会，以贴近生活表达、弘扬年礼美学、凸显融合创新的形式，串联亲情、爱情、友情三种“中国情”，用最抚凡人心的人间烟火气提振信心，汇聚力量，鼓舞大家继续开启向美好生活迈进的新篇章。

　　以“情”为线

　　传递最抚凡人心的人间烟火气

　　春节是中国人身心的集体归乡之旅。亲人间耐心的陪伴，朋友间铁打的聚会，爱人间温柔的感谢，都是在给一个人的心灵注入最底层的力量。

　　人间烟火处，年味渐浓时。《小芒年礼节》用三大版块娓娓讲述中国人的亲情、爱情、友情，在今年这个特殊的时期，为含蓄的中国人打造一场表白爱意、传递祝福、温暖彼此的仪式。

　　整场晚会，无论精心编排的文艺表演，还是特别设计的互动访谈，都紧扣“情”字，直戳观众内心的柔软：潘玮柏在《华丽进行曲》中唱出父母年轻时“苹果寄情”的故事；武力、武艺、武星父子三人同台用《嗨唱》带来“动次动次”的欢乐节奏；李承铉《我爱你就像》的歌词里藏着太太戚薇“爱的礼物”；姜潮携手麦迪娜演绎《让我为你唱首歌》，王大陆联袂蔡卓宜吟唱《看月亮爬上来》，两对爱人将甜蜜送给天下有情人……

　　伴随“乔春燕”黄小蕾、“郝冬梅”隋俊波怀旧感满满的歌曲《儿时》，以及现场和《人世间》作者梁晓声的视频连线，众多观众瞬间被点燃了《人世间》里横跨了半个多世纪的过年记忆。在这部百姓生活史诗中，年味就是最美丽的人间烟火，哪怕现实总在绊住脚步，也不能阻挡分隔异地的周家人奔向家的方向。有观众表示，《小芒年礼节》与《人世间》的联动绝不止怀旧那么简单，它其实是在召唤我们要珍惜每一次团圆，无论多忙、多累、多远，都要尽量去享受和家人相聚的时光。

　　一则纪实短片，将“回家”的情绪掀至最高潮。《小芒年礼节》用镜头直击了湖南援疆干部田魁的回家之路。从新疆到湖南，3000多公里的距离，从2020到2022，1000多个日夜，当田魁终于可以和妻子周晴及两个女儿团圆——观众所见证的，是可以跨越时间和距离的家之“小爱”，更是平凡的人们用责任、奉献和担当谱写的国之“大爱”。

　　“我们年复一年庆祝春节，拥抱身边的亲友，对世界献上自己的热情与祝福，是因为我们相信，无论过去的一年我们经历了怎样的困难，星辰更迭，生生不息，春天一定会到来，这就是我们中国人的精神力量”，晚会中的这段话，几乎可以代表《小芒年礼节》想要表达的最强心声。

　　以“礼”为核

　　触摸中国年里跳动的文化脉搏

　　年味，藏在博大精深的传统礼仪之中。唤醒年味，即是从当下琳琅满目的生活方式里，触摸中华文明生生不息的脉动，找回无论时代如何变迁都不曾磨灭的情怀。

　　从去年的《小芒年货节》到今年的《小芒年礼节》，名称的更迭折射了内核的升级。作为一台为新潮国货助力的年货晚会，《小芒年礼节》以弘扬中华“年礼”美学为精神内核，在追古念今的美好生活抒怀中，呈现中国传统年节文化五千年以来的变迁与发展，系紧横亘古今的精神纽带。

　　其中，张晓龙的《礼耀中国年》获网友点赞“涨知识”又“长精神”。舞台上，他穿梭于中国古代不同时期的过年场景，以沉浸式的讲解，在观众眼前徐徐展开一幅生动的千载礼仪华章：宋朝时期，朋友之间互赠礼物，称之为“馈岁”；“守岁”从古传承至今，杜甫诗云“守岁阿戎家，椒盘已颂花”，年夜饭的第一步，就是向年长者敬屠苏酒；如果难以登门遍访，唐朝名士就把拜年帖塞到朋友家的门口，这就是贺年卡的前身……

　　正因为中华上下五千年的礼制大成，“和”的民族基因，才得以一直融汇在我们的骨血里。《小芒年礼节》在三个篇章中，妙论“礼之用，和为贵”的真谛：礼送父母，送的是孝顺；礼送爱人，送的是呵护；礼送朋友，送的是关心。礼物可以轻，但情意深重，这才是中国年礼真正的文化美学所在。

　　值得一提的是，作为《小芒年礼节》晚会的预热，特别节目《“芒”着过新年》在九期微综艺里陆续解锁了“陪爸妈过年”“第一次去对象家过年”“只要幸福不要肥”“不回家，也要好好过年”等九大经典场景，通过街头海采、嘉宾分享、与亲友团代表互动等形式，聆听不同群体的春节心声，奉上了一部很有借鉴意义的春节礼仪宝典。

　　身为芒果TV旗下的新潮国货内容电商平台，小芒自诞生之日起，就以用优质内容向年轻群体推荐精品国货为初心，致力于将中国文化元素和中国潮流品牌全面渗透到中国青年的生活之中。《小芒年礼节》以“中国礼”传“中国情”，既彰显了坚定中华文化立场、推进文化自信自强的担当，也承载了服务大众美好生活、助力民族品牌成长的愿景，为兔年春节的第一波氛围感吹来了一股别样的暖风。

　　中国年礼的背后，是中国温度、中国精神，更攒聚着大家面向新程的中国力量。正如有网友所说，我们打的不是年货，而是过年时那份沉甸甸的喜悦。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）