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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

8部新片2月上映 后春节档淡季不淡******

　　梁朝伟两部影片“左右互搏”漫威时隔3年重回内地大银幕

　　8部新片2月上映 后春节档淡季不淡

　　2023年1月中国电影市场迎来漂亮的“开门红”——在春节档的加持下，1月最终票房破100亿，单月大盘历史上第五次突破百亿大关，是内地市场首次在2月以外达此成就。内地市场以历史最快速度冲破100亿，比2022年提早了整整10天。

　　后春节档票房走势如何？目前有8部新片定档2月，题材各异不乏看点，可以说虽是“淡季”，但电影并不“淡”。

　　《中国乒乓》能否“绝地反击”

　　《中国乒乓之绝地反击》是今年火爆的春节档中的“另类”，影片原定大年初一上映，后改为大年初三，大年初五调整为小规模放映，最终于2月17日“绝地反击”。

　　影片由邓超、俞白眉联合执导，邓超、孙俪、许魏洲、段博文、蔡宜达主演，取材于上世纪九十年代初国乒男队低谷时期的故事。彼时瑞典队异军突起，技术打法赶超中国，铁腕少帅临危受命，组建起一支备受争议的男乒新军——负伤主力、失意老将、千度近视的削球手以及缺乏大赛经验的双子星。面对内外质疑，主教练携教练组坚持大刀阔斧改革，不被看好的“男乒新五虎”发挥各自优势，终于在1995年世乒赛上演了精彩的绝地反击，重新夺得斯韦思林杯。

　　《中国乒乓之绝地反击》豆瓣开分7分，不少看过的观众评价其热血、励志，但是档期的调整，显然是一个不确定因素，期望影片的票房能够“绝地反击”。

　　两部港片佳作期待票房佳绩

　　《风再起时》和《毒舌律师》两部港片分别将于2月5日和2月24日上映。一部是郭富城和梁朝伟的双雄探长，一部则是黄子华出演的大律师。

　　《风再起时》由翁子光执导并编剧，由郭富城、梁朝伟、杜鹃领衔主演，许冠文、春夏特别出演。影片取材自20世纪中叶“四大探长”的故事，讲述张扬敢拼的磊乐(郭富城饰)与内敛善谋的南江(梁朝伟饰)，在因缘际会下携手，破除旧规，立威造势，在磊乐太太蔡真(杜鹃饰)的斡旋下，成为“双雄探长”，叱咤三十年。

　　翁子光以自编自导《踏血寻梅》而在内地拥有众多粉丝，《风再起时》集结郭富城和梁朝伟两大影帝而备受期待。影片还代表中国香港地区竞逐今年的第95届奥斯卡最佳国际影片奖。有趣的是，梁朝伟、王一博等主演的《无名》正在热映，如今《风再起时》定档，2月影院，梁朝伟可谓“左右互搏”。

　　《毒舌律师》讲述的是黄子华饰演的律师林凉水，为维护深陷虐女冤案的单亲妈妈，向权贵发起捍卫法律尊严之战的故事。影片由江志强、何韵明监制，吴炜伦导演，黄子华、谢君豪、王丹妮、廖子妤、王敏德领衔主演，何启华、杨偲泳、栢天男主演，林保怡、谷德昭特别出演。

　　黄子华去年主演的《还是觉得你最好》叫好叫座，新作《毒舌律师》今年春节档在中国香港上映，荣登史上港产贺岁片开画票房第一。影片豆瓣评分8分，能否在内地上映时再创票房奇迹，令人期待。

　　漫威重回中国内地大银幕

　　时隔3年半，漫威重回中国内地大银幕。《黑豹2》将于2月7日在内地上映，《蚁人3》即《蚁人与黄蜂女：量子狂潮》定档2月17日中美同步上映。

　　《黑豹2》北美去年11月11日上映，内地定档2月7日，是自2019年6月底《蜘蛛侠：英雄远征》之后，时隔3年半上映的第一部漫威电影宇宙作品。电影讲述在“黑豹”特查拉国王不幸去世后，苏睿、奥克耶、拉玛达王太后、姆巴库为了保护瓦坎达而战。瓦坎达人努力迎接他们的新篇章，他们必须在娜吉雅和罗斯探员的帮助下团结起来，为瓦坎达王国开辟新道路。2020年，《黑豹》主演查德维克·博斯曼去世，在《黑豹2》中，利蒂希娅·赖特扮演新一代黑豹。

　　《蚁人3》是漫威电影宇宙第五阶段的首部影片。在影片里，蚁人变大变小的量子科技得到了升级，保罗·路德、伊万杰琳·莉莉、迈克尔·道格拉斯、寇瑞·斯托尔、朱迪·格雷尔、迈克尔·佩纳、艾比·莱德·弗特森等主创将悉数回归。

　　《不能流泪的悲伤》讲述纯情爱恋

　　与往年“2·14”档期爱情片云集不同的是，今年2月14日，目前只有《不能流泪的悲伤》一部定档。影片由唐家辉执导，何蓝逗、蔡凡熙领衔主演，王耀庆、许光汉特别出演，左小青、柯淑勤友情出演，讲述了赵心卉(何蓝逗饰)和林汉聪(蔡凡熙饰)从青梅竹马到年少心动，最后携手成为命定恋人的故事。距离的隔阂、家庭的牵绊，让两人一次次走散。学长陈孝名(许光汉饰)的惊喜告白，男女主角“初恋即一生”的纯情爱恋，动人又治愈。

　　将于2月25日上映的《拨浪鼓咚咚响》讲述了一个痛失爱子的寻仇货郎和一个寻找父亲的孩子从不共戴天到形同父子的感人故事。这段寻父之旅使充满复仇心理的苟仁重新燃起对生活的希望，也使寻找父亲的孩子毛豆找到了心灵归宿，二人相互救赎了彼此。

　　《印式英语》女性当自强

　　2月新片中还有一部印度“老片”——将于2月24日在内地上映的《印式英语》于2012年10月在印度上映，豆瓣8.2分，是一部非常好看的印度电影。

　　电影讲述喜欢做拉杜球的印度家庭主妇莎希，因为终日把照顾家人生活作为自己生活的全部中心，和时代有些脱节。不懂英语的她在生活中还受到了丈夫和女儿的嘲笑，和家人共同话题的减少让她感觉到了危机的存在。意外的机会，远在美国的亲人邀请莎希去帮他们料理结婚事宜。

　　为了促进和家人的沟通、赢得他们的尊重和关注，莎希决定在纽约的四个星期报名参加英语培训班来克服自己的语言障碍。在这个培训班里，莎希也告别了以往沉寂如水的生活，结识了各式各样的朋友——为了学好英语这一共同的目的，大家相互鼓励共同进步。功夫不负有心人，日夜苦学英语的莎希由零基础到在婚礼宴会上大放光芒，用英语讲述的对新人的一席祝福不仅让众人刮目相看，更让她重新赢得了家人的爱和尊重。 文/本报记者肖扬

　　统筹/刘江华

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）